小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
人类居住的“物质界”和恶魔居住的“虚无界”本来是互不干涉的两个次元，但是因为恶魔出于对物质的凭依，对物质界有了干涉。于是人类之中便有了驱除恶魔的“驱魔师”存在。 魔神（撒旦）的孩子奥村燐，隐藏了自己的出身，决意成为驱魔师，前往正十字学园内部存在的驱魔师培训机构·驱魔补习班学习。在地之王袭击的时候，奥村燐魔神的私生子的事败露了。因为畏惧魔神的“蓝炎”，同伴们与奥村燐之间的距离…… 在那样的时候，学园最深部被封印了“不净王的左眼”被不明人员偷窃，奥村燐等人陷入到了无法预料的事态。
全世界被产业革命的波澜推动，自近世变迁至近代之时，不死的怪物突然出现。被钢铁的皮膜包覆，只要心脏不被破坏就不会消灭，被它啃咬的人似乎也会在死过一次之后复生，并开始袭击人类。之后被称为卡巴内的这些怪物爆发性地增殖，并覆盖了全世界。 远东岛国日本的人们，为了对抗卡巴内的威胁而在各地建造名为“驿”的城寨，并困守在其中，想方设法残存下去。能够在驿之间来往的只有装甲蒸汽机车（通称骏城），驿之间通过各自生产物的融通，总算是保证了生活。 住在以炼铁和蒸汽机的生产为业的显金驿的蒸汽锻冶少年，生驹。他为了打倒卡巴内，开发出独自的武器“贯筒”，同时期盼着有朝一日能够发挥出自己的力量。 某天，穿越前线的骏城之一甲铁城来到了显金驿。为了车辆的清扫整备而被召唤的生驹，目击到了从义务性的卡巴内检阅中被免除的不可思议少女。 当晚，生驹与自称为无名的那位白天的少女再会，此时骏城突然暴走并突入了显金驿。乘务员全灭，而且全部变成了卡巴内！ 卡巴内从显金驿中溢出。如同要从被恐慌袭击的人浪中逆行一般，生驹奔跑着。这一次不能逃避，我要，我要用贯筒打倒卡巴内！ ——于是，为了成为真正能闪耀光辉的男人，生驹的战斗开始了。
