小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
过去，在被称作冬木的城市曾举行过由七位魔术师与英灵参加的“圣杯战争”。 然而趁着第二次世界大战的混乱，“某位魔术师”强行夺走了圣杯—— 数十年过去，千界树一族高举那个圣杯为象征，叛离了魔术协会，宣布独立。 愤怒的魔术协会派遣了刺客，但他们却遭到了召唤出的Servant的反击。 ——对抗Servant的是Servant。 ——“圣杯战争”的系统被变更，前所未有的七对七规模的战争爆发了。 因此，以罗马尼亚的图利法斯为舞台，空前绝后的规模的战争——“圣杯大战”拉开了帷幕。
故事讲述的是在关东大沙漠那样的一片死亡之地上，数百年前，繁荣的文明毁于一旦，只留下沙海中默默矗立的高楼废墟，如墓碑般渲染着浓重的死亡气息。这里白天温度超过 50摄氏度，到了夜晚又骤降到零下，环境极其恶劣。即使在这种地狱般的世界里，仍然活动着顽强的人类。 在那里为了赚钱从看厕所到杀人什么都肯干的叫便利屋的职业大为受人欢迎,在这其中,有一位有点名声,为了完成任务可使用任何手段,集卑鄙,恶劣于一身,并不堪女色,抠门的男人。这个男人使用一把古老的霰弹枪,人们称他为砂和尚。这个被称作“砂和尚”的少年，他原名水野灌太，对沙漠了如指掌的他在这里干着代理人的工作，为了生存以及完成任务不择手段，和他在一起的助手则是被称作“小沙”的女孩小泉太湖。在充满危险的大沙漠里，展开了一个残酷的生存故事 。
主角·山本大介在年幼时因飞机失事而流落南美的亚玛逊河流，但奇迹的是他能够靠自己一个人生活下去，更在森林中练就一身钢铁般的身躯。 但此时邪恶组织·基度想利用古代印加文明征服世界，为了对抗基度，古代印加文明的承继兼守护者巴哥长老对山本大介施手术，并于左臂殖入印加秘宝叽叽腕轮，将他改造而成的神秘战士蜥蜴改造人·假面骑士亚玛逊。大介之后回到日本欲查明自己身世，进而展开与入侵日本的十面鬼率领之基度组织对抗的命运。
宫藤芳佳加入了人类防线“第501统合战斗航空团”！……但关键的敌人·涅洛伊却迟迟不来，众人过着并非战斗而是忙于炊事洗衣的每一天。一边被充满个性的队员们折腾得团团转，时而吐槽时而响应，芳佳与愉快的魔女们怪怪的日常开始了！
