电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
本剧讲述了红衣神偷温瞳和六扇门统领顾靳澂，在联手追查“美人榜”悬案“白梨失踪”案时，根据线索一路揭开铸造世家方家的“红颜枯骨”案和蜀中唐门的“鬼粟花蛊”案等诡案，在波谲云诡的江湖势力中坚持寻找案件真相。
陶涛（李晨 饰）是武警九中队里的一名“问题学生”，在押运任务中屡屡犯错，但中队长邵笛（王斑 饰）发现了他内心的闪光点，因此对他格外重用。陶涛的父亲患上了尿毒症，他的弟弟陶锐为了筹钱医治父亲，被犯罪分子利用，设计了一个抢劫银行的软件，得知此事的陶涛尽管十分痛苦，但还是大义灭亲，将弟弟送入了牢房。 项洛阳是邵笛的大学同学，如今已经一跃成为了公司老板，因为经营不善，项洛阳负债累累，于是设计诈保。徐晓菲是陶涛的女友，陶涛怀疑她的父亲正在干某种违法的勾当，于是决心独自调查，却被对方发现打晕。犯罪分子们将目标锁定在了金库之上，所幸陶涛及时醒来，保住了金库的财产。
普通女孩虞明浠意外获得进入菁才学院的机会，为了完成父亲生前对自己的期待，她下定决心在这里完成学业，发挥自己体育方面的天赋。而江泊瀚因为弟弟的死，跟母亲产生了严重隔阂，虽然依旧是天赋绝伦的优秀学生代表，却故意把自己包装成叛逆张扬的不良少年。于是，两个同样背负伪装的人交集在一起了，他们相互撕开了彼此的伪装，相互较劲，却又相互救赎，撕开彼此内心的伤疤，同时又用最温柔的方式治愈着彼此，直到即将面临毕业，家境的差距引导着两人分道扬镳，虞明浠知道，自己被江泊瀚保护了这么久，自己有能力反过来保护他了……
